Biological variation의 개념, 의의, 검사실에서의 적용 분야

생물학적 변이(Biological Variation)란 무엇인가? 개념, 의의, 그리고 검사실에서의 적용

우리가 정기적으로 건강 검진을 받을 때, 혹은 특정 질환으로 인해 반복적인 검사를 받을 때, 동일한 검사 항목의 결과값이 매번 조금씩 다르게 나오는 것을 경험하곤 합니다. 예를 들어, 지난달 공복 혈당이 95mg/dL였는데 이번 달에는 98mg/dL로 나왔다고 가정해 봅시다. 이 3mg/dL의 차이는 과연 임상적으로 의미 있는 변화일까요? 아니면 단순히 우리 몸에서 일어나는 자연스러운 변동 범위 내에 있는 것일까요? 이러한 질문에 답하기 위해 반드시 이해해야 하는 중요한 개념이 바로 생물학적 변이(Biological Variation, BV)입니다.

이번 시간에는 임상 검사 결과의 해석과 품질 관리 목표 설정에 있어 핵심적인 역할을 하는 생물학적 변이(BV)의 개념이 무엇인지 명확히 정의하고, 이것이 가지는 임상적 및 분석적 의의는 무엇이며, 실제 임상 검사실 환경에서 어떻게 적용되는지에 대해 아주 자세하고 전문적으로, 그러면서도 이해하기 쉽게 풀어보도록 하겠습니다.

생물학적 변이(Biological Variation, BV)의 개념: 우리 몸 안의 자연스러운 흔들림

 

 

생물학적 변이(BV), 질병 상태나 외부 환경의 급격한 변화와 같은 특별한 요인이 없음에도 불구하고, 시간 경과에 따라 한 개인 내에서(within-subject) 또는 동일 집단 내의 개인 간에(between-subject) 특정 생체 분석물(analyte)의 농도나 양이 자연적으로 변동하는 현상을 의미합니다 [1]. 이는 측정 과정에서의 오류(분석 오차, analytical error)와는 명확히 구별되는, 순수한 생리적인(physiological) 변동입니다.

우리 몸은 항상 일정한 상태를 유지하려는 항상성(homeostasis)을 가지고 있지만, 완벽하게 고정된 상태는 아닙니다. 마치 잔잔한 호수 표면이 바람에 따라 미세하게 물결치듯, 우리 몸의 생화학적 지표들도 특정 평형점(homeostatic set point) 주위에서 지속적으로 약간씩 오르내리며 변동합니다. 예를 들어, 건강한 사람의 체온이 정확히 36.5℃로 고정되어 있지 않고 하루 중에도 약간씩 변하거나, 심박수가 안정 시에도 미세하게 변하는 것을 생각해보면 이해하기 쉬울 것입니다. 혈액 속의 콜레스테롤, 혈당, 각종 호르몬, 효소 수치 등 대부분의 생체 분석물들도 이와 유사하게 자연스러운 변동성을 보입니다.

생물학적 변이는 크게 두 가지 구성 요소로 나눌 수 있습니다 [1, 2]:

1. 개체 내 변이 (Intra-individual variation, CVi): 이는 한 개인 안에서 시간의 흐름에 따라 특정 분석물의 농도가 자신의 평균적인 설정점(homeostatic set point) 주위에서 얼마나 변동하는지를 나타냅니다. 예를 들어, 어떤 사람의 평균 공복 혈당이 95mg/dL라고 할 때, 매일 아침 측정하는 혈당값이 92mg/dL, 97mg/dL, 94mg/dL 등으로 변동한다면, 이러한 변동의 크기가 개체 내 변이에 해당합니다. 이는 주로 변동 계수(Coefficient of Variation, CV) 형태로 표현되며, CVi로 표기합니다. CVi가 작다는 것은 해당 개인 내에서 그 분석물의 농도가 비교적 안정적으로 유지된다는 의미입니다.
2. 개체 간 변이 (Inter-individual variation, CVg): 이는 특정 집단 내에서 서로 다른 개인들 간에 그 분석물의 평균적인 설정점(set point)이 얼마나 다른지를 나타냅니다. 예를 들어, 건강한 성인 남성 집단에서 A라는 사람의 평균 공복 혈당은 90mg/dL인데, B라는 사람은 98mg/dL, C라는 사람은 85mg/dL 등 개인마다 평균적인 혈당 수준이 다를 수 있습니다. 이러한 개인 간 평균 설정점의 차이 정도가 개체 간 변이에 해당하며, 마찬가지로 변동 계수인 CVg로 표기합니다. CVg가 크다는 것은 해당 집단 내에서 개인별 평균 농도 차이가 크다는 것을 의미합니다.

이 두 가지 변이 요소(CVi와 CVg)는 각 생체 분석물마다 고유한 값을 가지며, 이 값들은 해당 분석물의 생리학적 특성과 체내 조절 메커니즘의 정밀성을 반영합니다. 예를 들어, 혈중 나트륨(Sodium) 농도처럼 생명 유지에 필수적이고 매우 엄격하게 조절되는 분석물은 CVi와 CVg가 모두 매우 작은 값을 보이는 반면, 트리글리세라이드(Triglyceride)처럼 식사나 생활 습관에 따라 변동성이 큰 분석물은 CVi와 CVg가 상대적으로 큰 값을 나타냅니다.

생물학적 변이(BV)의 의의: 왜 중요한가?

그렇다면 이러한 생물학적 변이(BV)를 이해하고 정량화하는 것이 왜 임상 검사 분야에서 중요할까요? BV 데이터는 다음과 같은 여러 측면에서 매우 중요한 의의를 갖습니다.

1. 검사 결과의 올바른 해석 기준 제공

환자의 검사 결과가 이전 결과와 달라졌을 때, 혹은 참고치(reference interval) 경계 부근에 있을 때, 그 변화나 위치가 임상적으로 의미 있는 변화(significant change)인지 아니면 단순히 자연스러운 생물학적 변동 범위 내에 있는 것인지 판단하는 데 BV 데이터는 결정적인 기준을 제공합니다. 만약 어떤 분석물의 CVi가 5%인데 환자의 결과가 이전보다 3% 증가했다면, 이는 BV 범위 내의 변동일 가능성이 높습니다. 반면, 결과가 15% 증가했다면 이는 단순한 BV를 넘어선 실제 변화일 가능성을 시사합니다. 이처럼 BV를 알지 못하면 결과 변화의 의미를 과대 또는 과소 해석하는 오류를 범할 수 있습니다.

2. 분석적 품질 목표(Analytical Performance Specifications, APS) 설정의 객관적 근거

검사실에서 사용하는 검사법이 임상적으로 유용하기 위해서는 어느 정도의 분석적 성능(정밀도, 정확도)을 가져야 할까요? 이에 대한 객관적인 목표, 즉 분석적 품질 목표(Analytical Performance Specifications, APS)를 설정하는 데 BV 데이터는 핵심적인 근거를 제공합니다 [2, 3]. 기본적인 원칙은, 검사법 자체의 분석 오차(analytical variation, CVa)가 환자 몸 안에서 자연적으로 발생하는 생물학적 변이(CVi)보다 충분히 작아야 한다는 것입니다.

만약 분석 오차가 생물학적 변이보다 훨씬 크다면, 검사 결과의 변동이 실제 생리적 변화 때문인지 분석 오차 때문인지 구별할 수 없게 되어 임상적 유용성이 떨어지게 됩니다. 따라서 BV 데이터를 기반으로 각 검사 항목에 필요한 최소한의 정밀도(imprecision) 및 정확도(bias) 목표를 설정할 수 있습니다.

3. 참고치(Reference Interval)의 유용성 평가 및 개별화된 접근 제시

일반적으로 사용되는 참고치는 특정 건강인 집단의 측정 결과 분포(주로 95% 범위)를 기반으로 설정됩니다. 그러나 만약 어떤 분석물이 개체 간 변이(CVg)는 매우 큰 반면 개체 내 변이(CVi)는 매우 작다면(즉, 개인별 설정점은 매우 다르지만 각 개인 내에서의 변동은 작다면), 집단 기반의 넓은 참고치는 특정 개인의 상태 변화를 민감하게 감지하는 데 유용하지 않을 수 있습니다 [4]. 이러한 경우, 집단 참고치 내에 있더라도 이전 결과 대비 유의미한 변화가 있을 수 있습니다. 따라서 BV 데이터는 집단 참고치의 해석상 한계를 이해하고, 필요한 경우 개별화된 참고치(personalized reference interval)나 참고 변화값(Reference Change Value, RCV)과 같은 개인 중심적인 결과 해석 방법의 필요성을 제시하는 근거가 됩니다.

4. 환자 모니터링의 효율성 증대

특정 질환을 가진 환자를 추적 관찰하거나 치료 효과를 모니터링할 때, BV 데이터는 검사 결과의 변화를 평가하는 기준을 제공함으로써 모니터링의 효율성을 높여줍니다. 예를 들어, RCV 개념을 이용하면 어느 정도 이상의 결과 변화가 나타나야 통계적으로 유의미한 변화로 간주하고 임상적인 조치를 고려해야 할지 판단하는 데 도움을 받을 수 있습니다.

5. 검사 전략 수립에 활용

특정 분석물의 BV 특성(예: 일중 변동 여부, CVi 크기 등)은 검사실에서 최적의 검사 전략을 수립하는 데 활용될 수 있습니다. 예를 들어, 일중 변동(diurnal variation)이 큰 호르몬 검사의 경우 채혈 시간을 일정하게 유지하는 것이 중요하며, CVi가 매우 큰 분석물의 경우 단일 측정보다는 여러 번 측정하여 평균값을 내거나, 특정 시간 간격을 두고 반복 측정하는 것이 환자의 평균적인 상태를 더 정확하게 반영하는 데 도움이 될 수 있습니다.

임상 검사실에서의 생물학적 변이(BV) 적용 분야

그렇다면 이러한 생물학적 변이(BV) 데이터가 실제 임상 검사실 환경에서는 구체적으로 어떻게 활용될까요? 주요 적용 분야는 다음과 같습니다.

1. 분석적 품질 목표 (Analytical Performance Specifications, APS) 설정

앞서 언급했듯이, BV 데이터는 각 검사 항목에 요구되는 분석적 정밀도(Allowable Imprecision, CVa)와 정확도(Allowable Bias, Ba), 그리고 총 허용 오차(Allowable Total Error, TEa)를 설정하는 가장 객관적이고 널리 인정받는 근거 중 하나입니다 [2, 3, 5]. 임상적 요구 사항(Clinical outcome-based goals)이 가장 우선적인 목표 설정 기준이지만, 모든 검사에 대해 이러한 기준이 명확히 확립되어 있지는 않습니다. 따라서 차선책으로 BV 기반 목표가 널리 사용됩니다. 일반적으로 권장되는 '바람직한(desirable)' 수준의 성능 목표는 다음과 같은 공식을 통해 유도됩니다 [2]:

• 바람직한 분석적 정밀도 (Desirable Analytical Imprecision, CVa):
  $CV_a \le 0.5 \times CV_i$
  이는 분석 과정 자체의 무작위 오차(CVa)가 개체 내 생물학적 변이(CVi)의 절반 이하가 되어야 함을 의미합니다. 즉, 분석적 '노이즈(noise)'가 생물학적 '신호(signal)'의 변동을 크게 방해하지 않아야 한다는 원칙입니다.
• 바람직한 분석적 편향 (Desirable Analytical Bias, Ba):
  $B_a \le 0.25 \times \sqrt{(CV_i^2 + CV_g^2)}$
  이는 검사법의 체계적인 오차(Ba)가 개체 내 변이(CVi)와 개체 간 변이(CVg)를 함께 고려한 전체 생물학적 변이의 1/4 이하가 되어야 함을 의미합니다. 여기서 $ \sqrt{(CV_i^2 + CV_g^2)} $는 전체 생물학적 변이의 근사치를 나타냅니다.
• 바람직한 총 허용 오차 (Desirable Allowable Total Error, TEa):
  $TE_a = |B_a| + Z \times CV_a \le 0.25 \times \sqrt{(CV_i^2 + CV_g^2)} + Z \times (0.5 \times CV_i)$
  이는 편향과 비정밀도를 함께 고려한 총 오차가 특정 허용 한계 내에 있어야 함을 나타냅니다 (여기서 Z는 보통 1.65 또는 1.96과 같은 신뢰 수준 계수). 이 공식은 위의 개별 정밀도 및 편향 목표를 조합하여 유도될 수 있습니다.

검사실은 이러한 BV 기반 APS 목표를 설정하고, 자신들이 사용하는 검사 시스템의 실제 성능(정밀도 및 편향 검증 결과)과 비교하여 해당 시스템이 임상적으로 요구되는 품질 수준을 만족하는지를 객관적으로 평가하고 관리할 수 있습니다.

2. 참고 변화값 (Reference Change Value, RCV) 계산 및 활용

RCV는 동일한 환자에서 시간 간격을 두고 반복 측정한 두 결과 간의 차이가 통계적으로 유의미하다고 간주될 수 있는 최소한의 변화량(%)을 의미합니다 [6]. 즉, 관찰된 변화량이 RCV보다 크다면, 이는 단순한 분석 오차나 생물학적 변동을 넘어선 실제 생리적 변화일 가능성이 높다고 해석할 수 있습니다. RCV는 다음과 같은 공식을 이용하여 계산됩니다:

$RCV = Z \times \sqrt{2} \times \sqrt{(CV_i^2 + CV_a^2)}$

여기서,

• $Z$: 원하는 통계적 유의수준(보통 양측 95% 신뢰수준에 해당하는 1.96 사용)
• $\sqrt{2}$: 두 측정값 간의 차이를 고려하기 위한 계수
• $CV_i$: 해당 분석물의 개체 내 생물학적 변이
• $CV_a$: 해당 검사실에서 사용하는 검사법의 분석적 정밀도 (분석 변동 계수)

이 공식은 결과값의 변화가 생물학적 변이(CVi)와 분석적 변이(CVa) 양쪽 모두에 의해 영향을 받는다는 사실을 반영합니다. 예를 들어, 어떤 검사실의 콜레스테롤 검사법 CVa가 2%이고, 콜레스테롤의 CVi가 6%라고 가정해 봅시다. 이 경우 RCV는 (Z=1.96 사용 시) $1.96 \times \sqrt{2} \times \sqrt{(6^2 + 2^2)} \approx 1.96 \times 1.414 \times \sqrt{40} \approx 17.5%$ 로 계산됩니다.

즉, 이 검사실에서 측정한 어떤 환자의 콜레스테롤 수치가 이전 측정 결과보다 17.5% 이상 변화했을 때, 비로소 임상적으로 의미 있는 변화가 발생했을 가능성이 높다고 판단할 수 있다는 의미입니다. RCV는 특히 특정 질환의 추적 관찰이나 치료 반응 평가 시 매우 유용하게 활용될 수 있습니다.

3. 집단 기반 참고치(Reference Interval)의 해석 및 한계 인지

BV 데이터는 우리가 흔히 사용하는 집단 기반 참고치의 유용성과 한계를 이해하는 데 도움을 줍니다. 특히 개체성 지수(Index of Individuality, II)라는 개념이 이를 잘 설명해 줍니다. 개체성 지수는 다음과 같이 계산됩니다:

$II = \frac{\sqrt{(CV_i^2 + CV_a^2)}}{CV_g}$ (간단히는 $II \approx CV_i / CV_g$ 로 근사하기도 함)

이 지수는 개체 내 변동성(CVi와 CVa의 조합)이 개체 간 변동성(CVg)에 비해 상대적으로 얼마나 큰지를 나타냅니다.

• 만약 II 값이 작다면 (일반적으로 < 0.6), 이는 개체 간의 평균 설정점 차이(CVg)가 개체 내에서의 변동(CVi)보다 훨씬 크다는 것을 의미합니다. 즉, 개인별 고유성이 매우 높다는 뜻입니다. 이러한 분석물의 경우, 집단 전체를 대상으로 설정된 넓은 참고치는 특정 개인의 상태 변화를 민감하게 반영하지 못할 가능성이 높습니다. 따라서 이런 경우에는 집단 참고치에 의존하기보다는 RCV를 이용한 변화량 평가나 개인별 참고치를 설정하는 것이 더 유용합니다 [4].
• 반대로 II 값이 크다면 (일반적으로 > 1.4), 이는 개체 내 변동성이 개체 간 변동성보다 상대적으로 크다는 것을 의미합니다. 이 경우, 개인 간의 차이보다는 개인 내에서의 변동이 더 두드러지므로, 집단 기반 참고치가 개인의 상태를 평가하는 데 비교적 유용하게 활용될 수 있습니다.

따라서 검사실은 각 검사 항목의 II 값을 고려하여, 집단 참고치를 해석할 때 그 유용성의 정도와 잠재적 한계를 인지하고 있어야 합니다.

4. 검사 전략 최적화 및 검체 취급 지침 설정

특정 분석물의 생물학적 변이 특성은 검사실의 검사 전략을 최적화하고 올바른 검체 취급 지침을 설정하는 데 중요한 정보를 제공합니다. 예를 들어, 부신피질자극호르몬(ACTH)이나 코르티솔(Cortisol)처럼 뚜렷한 일중 변동(diurnal variation)을 보이는 분석물의 경우, BV 데이터를 통해 변동 패턴을 이해하고 임상적으로 의미 있는 결과를 얻기 위한 적절한 채혈 시간(예: 오전 8시)을 권고하거나, 시간대별 참고치를 설정하는 근거를 마련할 수 있습니다.

또한, CVi가 매우 큰 분석물의 경우, 단 한 번의 측정 결과만으로는 환자의 평소 상태를 대표하기 어려울 수 있으므로, 여러 번의 측정이 필요하다는 것을 시사하거나, 검체 채취 전 환자 준비 사항(예: 금식 시간 준수, 특정 활동 제한 등)의 중요성을 강조하는 근거가 될 수 있습니다. 예를 들어, 24시간 소변 검체가 단일 무작위 소변 검체보다 더 정확한 이유 중 하나는 하루 동안의 생물학적 변이를 평균화하여 반영하기 때문입니다.

생물학적 변이(BV) 데이터의 출처 및 한계점

그렇다면 이러한 중요한 생물학적 변이(BV) 데이터는 어디서 얻을 수 있을까요? BV 데이터는 일반적으로 건강한 사람들을 대상으로 일정 기간 동안 반복적으로 검체를 채취하여 분석하고, 그 결과의 변동성을 통계적으로 분석하는 복잡하고 비용이 많이 드는 연구를 통해 얻어집니다. 다행히도, 지난 수십 년간 전 세계의 많은 연구자들이 다양한 분석물에 대한 BV 연구를 수행해 왔으며, 이러한 연구 결과들을 종합하여 데이터베이스 형태로 제공하는 노력들이 이루어져 왔습니다.

 

대표적인 예로는 유럽 임상 화학 및 검사 의학 연맹(European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, EFLM)에서 관리하는 [생물학적 변이 데이터베이스]가  있으며, 이는 정기적으로 업데이트되고 온라인을 통해 접근 가능합니다 [7]. 검사실에서는 이러한 공신력 있는 데이터베이스를 참조하여 필요한 BV 값(CVi, CVg)을 얻고 앞서 설명한 다양한 분야에 적용할 수 있습니다.

하지만 BV 데이터를 활용할 때는 몇 가지 한계점도 인지하고 있어야 합니다. 첫째, 데이터베이스에 수록된 BV 값들은 과거에 수행된 개별 연구들의 결과를 메타 분석(meta-analysis) 등을 통해 종합한 것이므로, 원래 연구들의 품질이나 설계 방식이 다양할 수 있습니다. 둘째, BV 값은 연구 대상 집단의 특성(인종, 성별, 연령 등), 건강 상태, 생활 환경 등에 따라 영향을 받을 수 있으므로, 특정 데이터베이스 값이 모든 상황에 그대로 적용 가능하지 않을 수도 있습니다.

셋째, 분석 방법(Assay method)의 특이성(specificity)이나 성능 차이도 BV 추정 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 최신 기술로 측정된 현재의 BV 값은 과거 데이터와 다를 수 있습니다. 마지막으로, 모든 분석물에 대해 신뢰할 만한 BV 데이터가 존재하는 것은 아니며, 지속적인 연구와 데이터 업데이트가 필요합니다. 그럼에도 불구하고, 현재 사용 가능한 최선의 BV 데이터를 활용하는 것은 여전히 임상 검사실의 품질 관리와 결과 해석 수준을 향상시키는 데 매우 중요한 접근 방식입니다.

환자 중심의 검사 품질 향상을 위한 핵심 지표

결론적으로, 생물학적 변이(Biological Variation, BV)는 우리 몸 안에서 일어나는 자연스러운 생리적 변동성을 정량적으로 나타내는 핵심 지표입니다. 이는 단순한 통계적 개념을 넘어, 임상 검사 결과를 올바르게 해석하고, 검사실의 분석적 품질 목표를 과학적으로 설정하며, 나아가 환자 개개인에 맞는 최적의 검사 전략과 결과 평가 기준을 마련하는 데 필수적인 정보를 제공합니다.

CVi와 CVg로 대표되는 BV 데이터를 이해하고 활용함으로써, 임상 검사실은 단순한 측정값 생성을 넘어, 그 값이 가지는 임상적 의미를 보다 깊이 있게 이해하고 전달할 수 있게 됩니다. 특히 분석적 품질 목표 설정, 참고 변화값(RCV) 계산, 개체성 지수(II)를 통한 참고치 해석 등은 BV 데이터가 실제 검사실 품질 관리 및 임상 자문 활동에 직접적으로 기여하는 구체적인 사례들입니다.

물론 BV 데이터의 확보와 적용에는 여러 현실적인 어려움과 한계점들이 존재하지만, EFLM과 같은 공신력 있는 데이터베이스를 적극적으로 활용하고 그 의미를 정확히 이해하려는 노력은, 궁극적으로 불필요한 재검사를 줄이고, 오진의 위험을 낮추며, 환자 중심의 맞춤형 의료 서비스를 제공하는 데 크게 기여할 것입니다.

생물학적 변이에 대한 깊은 이해는 임상 검사 전문가가 갖추어야 할 중요한 역량 중 하나이며, 이를 통해 검사실의 품질과 환자 진료의 질을 한 단계 더 높일 수 있을 것입니다.

2025.04.06 - [임상화학] - Total error, Total allowable error (TEa), Reference Change Value (RCV) 란 무엇인가

Total error, Total allowable error (TEa), Reference Change Value (RCV) 란 무엇인가

2025.04.06 - [임상화학] - Sigma metrics 를 이용한 검사 질 향상 방법 (6 sigma)

Sigma metrics 를 이용한 검사 질 향상 방법 (6 sigma)

참고문헌

1. Fraser CG. Biological Variation: From Principles to Practice. AACC Press; 2001.
2. Westgard J. Biological Variation Database Specifications. Westgard QC website. https://www.westgard.com/biodatabase1.htm. (Accessed [현재 날짜]) - Note: While Westgard is a valuable resource, citing the original consensus documents or primary EFLM database is preferable for formal referencing.
3. Declaración de consenso de la 1ª Conferencia Estratégica de la Federación Europea de Química Clínica y Medicina de Laboratorio (EFLM). Defining analytical performance specifications: Consensus Statement from the 1st Strategic Conference of the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Clin Chem Lab Med. 2015;53(6):833-5. (Or the English version: Sandberg S, Fraser CG, Horvath AR, et al. Defining analytical performance specifications: Consensus Statement from the 1st Strategic Conference of the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Clin Chem Lab Med. 2015;53(6):833-5.)
4. Fraser CG, Harris EK. Generation and application of data on biological variation in clinical chemistry. Crit Rev Clin Lab Sci. 1989;27(5):409-37.
5. ISO 15189:2012 Medical laboratories — Requirements for quality and competence. International Organization for Standardization; 2012. (Specifically sections related to quality requirements and method validation/verification)
6. Fraser CG. Reference change values. Clin Chem Lab Med. 2011;50(5):807-12.
7. European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) Biological Variation Database. https://biologicalvariation.eu/. (Accessed [현재 날짜])